Rak - choroba, której niestraszna współczesna medycyna

Każdego roku atakuje organizmy milionów ludzi na całym świecie. W państwach pierwszego świata jest drugą najczęstszą przyczyną śmierci zaraz po chorobach układu krążenia. Co najciekawsze składa się wyłącznie z ludzkich komórek.

Rak - choroba, której niestraszna współczesna medycyna

Czym tak właściwie jest nowotwór złośliwy? Dlaczego się go boimy?

Nowotwór złośliwy to populacja komórek, która z reguły nie reaguje na hormony docierające z reszty tkanki, takie jak choćby sygnał wywołujący apoptozę (programowaną śmierć) komórek. Zazwyczaj ma zdolność do nieskończonej liczby podziałów i dezaktywowania systemów naprawy DNA, co skutkuje niekontrolowanym gromadzeniem się kolejnych mutacji. W ich wyniku często pojawiają się komórki potrafiące przerzutować, naciekać zdrowe tkanki, a także powodować angiogenezę (proces powstawania naczyń krwionośnych). Istnieją również nowotwory łagodne, które nie przerzutują, nie naciekają sąsiednich tkanek i zwykle nie potrafią tworzyć nowych naczyń włosowatych.

Skąd biorą się nowotwory złośliwe?

Odpowiedzi jest tak wiele jak rodzajów tych patologii, ale zazwyczaj czynniki mutagenne dzielimy na trzy grupy: fizyczne, chemiczne i biologiczne.

Do pierwszej kategorii należy takie zjawisko jak promieniowanie elektromagnetyczne, ale też nie każdy jego rodzaj. Jedynie fale o długości fali krótszej od światła widzialnego, takie jak UV, promieniowanie X oraz gamma. Głównym skutkiem mało intensywnej ekspozycji są miejscowe uszkodzenia DNA i białek. Przy długotrwałej ekspozycji lub obcowaniu z promieniowaniem o wysokiej energii (jonizującym) wynikiem są pocięte chromosomy i całkowicie zdenaturowane białka - organizmy żywe po takim incydencie zwykle umierają w ciągu kilku dni na  chorobę popromienną. UV o długości fali powyżej 280 nm jest absorbowane przez zasady azotowe, co skutkuje nieraz powstawaniem heterodimerów cytozyny i tyminy lub homodimerów dowolnej z nich. Jeśli takie struktury w DNA nie zostaną naprawione przez systemy naprawcze, to podczas replikacji mogą spowodować błędne odczytanie sekwencji nukleotydów i mutację lub całkowite zatrzymanie replikacji. Mutacje powstające przez dimery pirymidynowe prowadzą do transformacji nowotworowej, a ich efektem zwykle jest czerniak - czyli rak skóry. Dimery tyminy zazwyczaj nie są groźne i replikują się stosunkowo poprawnie, te cytozynowe za to podczas replikacji często są zamieniane na tyminę. Kolejnym zjawiskiem fizycznym powodującym mutacje jest rozpad jąder atomowych i może on nastąpić w DNA, jeśli promieniotwórczy izotop węgla C-14 zostanie wbudowany do zasady azotowej lub rybozy. W wyniku takiego rozpadu z węgla powstaje azot.

Drugą ważną przyczyną nowotworów są mutageny chemiczne, takie jak azbest, beryl czy wolne rodniki tlenowe. Zazwyczaj ich działanie polega na przerwaniu lub wciśnięciu się pomiędzy dwie nici DNA. Niektóre mogą powodować przyłączenie niepasującej zasady podczas replikacji, a inne po prostu biorą udział w powstawaniu wolnych rodników tlenowych - np. metale, takie jak arsen, chrom, żelazo czy nikiel. Także nadmiar niektórych hormonów może skutkować rozwojem nowotworu zależnego od układu endokrynnego. Z mniej ekstremalnych przykładów mamy choćby nadmiar soli, który według licznych badań koreluje z tendencją do występowania raka żołądka. Uważa się, że duży udział cukru, czerwonego i przetworzonego mięsa czy alkoholu w diecie może skutkować wykształceniem się raka jelita grubego.

Z czynników biologicznych mamy liczne wirusy onkogenne. Przykładem takiego patogenu jest wirus mięsaka Rousa. Obecny w genomie tego retrowirusa gen v-Src działa jak enhancer na gen c-Src, którego produkty (kinazy tyrozynowe) odpowiadają za proliferację i powstawanie bogatych w aktynę podosomów odpowiedzialnych za ruch pełzakowaty komórek. Po wzmocnieniu onkogenu komórki stają się bardziej ruchliwe i szybciej się dzielą. Od tego już niedaleka droga do immortalizacji transformowanych komórek i przerzutów. Wirus RSV jest też jedynym zdolnym do replikacji ostrym retrowirusem transformującym, reszta utraciła tę możliwość wskutek mutacji, które spowodowały usunięcie przynajmniej jednego z ważnych genów - pasożytują na innych wirusach posiadających te geny, by móc się namnożyć.

Cykl życiowy RSV, źródło: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4614-0016-5_28

Są dowody na to, że otyłość powoduje raka poprzez utrzymywanie się stanu zapalnego w nadmiarowej tkance tłuszczowej, podnosząc szanse na powstanie mutacji. Poza tym istnieje wiele wad rozwojowych, które skutkują wzmożonym nowotworzeniem - zaliczamy do nich np. zespół Li-Fraumeni czy rodzinną polipowatością gruczolakowatą.

Transpozony to tzw. wędrujące geny, mogą być one wstawiane w różne miejsca genomu, powodując różne mutacje, takie jak podzielenie genu lub wzmocnienie go. Bakterie też mogą powodować kancerogenezę, ale raczej rzadko ma to związek z samymi bakteriami. O wiele częściej jest to skutek zwiększonej ilości wolnych rodników tlenowych produkowanych w stanie zapalnym. Udowodniono także, że H. pylori może indukować zmiany epigenetyczne (związane ze stopniem upakowania chromatyny w jądrze) związane z metylacją obszarów bogatych w cytozynę i guaninę, tzw. CG sites. Uważa się też, że przywra chińska oraz pierwotniak Schistosoma mogą powodować niektóre rodzaje nowotworów.

Następnym etapem jest nieograniczone dzielenie się transformowanych komórek, w którego trakcie pojawiają się kolejne mutacje prowadzące do uzyskania zjadliwości, wyłączenia systemów naprawy DNA i zdolności do przerzutów przez komórki. Część z tych mutantów jest eliminowana przez układ odpornościowy - taki proces zachodzi w ludzkim organizmie od urodzenia, ale w średnim wieku w związku z nagromadzonymi mutacjami ludzie częściej rozwijają pełnoprawny nowotwór. Ostatecznie przeżywają komórki stosunkowo oporne wobec układu odpornościowego i to właśnie one następnie tworzą guzy.

Według jednej teorii nowotwory powstają z rakowych komórek macierzystych (CSCs).

Potwierdzają to badania strukturalne guzów, które wykazały, że ok. 0,2 -1% całej ich populacji komórkowej ma cechy komórek macierzystych. Niektórzy naukowcy postulują, że właściwy nowotwór rozwija się właśnie z CSC. Te komórki według tego modelu różnicują się jak normalne komórki macierzyste, ale nie posiadają limitu Hayflicka ograniczającego liczbę podziałów. Skutkiem tego ma być zróżnicowanie się guza na różne rodzaje komórek, przez co niektóre z nich mogą być odporne na chemioterapię lub dane przeciwciało. Teoria ta jest w podobnym stopniu prawdopodobna do klonalnej teorii ewolucji i być może po prostu obie są zgodne z prawdą.

Modele ewolucji nowotworowej, autor: L.C. Chong

Efekt wąskiego gardła podczas chemioterapii, autor: L.C. Chong

Kolejny etap po wykształceniu się guza to odżywienie go, musimy pamiętać bowiem, że guz to jednolita masa milionów komórek. W zdrowych tkankach zazwyczaj są bardzo gęsto rozsiane cienkie naczynia krwionośne. Nowotwór nie posiada ich jednak od samego początku i musi je wytworzyć w trakcie formowania się guza. Ważną rolę w tym procesie odgrywa wzmożona synteza VEGF (vascular endothelial growth factor) przez komórki nowotworowe. Hormon ten oddziałuje z komórkami naczyń krwionośnych, stymulując je do wydzielania enzymów proteolitycznych (takich, które tną białka), co skutkuje utworzeniem szpary w ścianie tętniczki/ żyłki, z której następnie wyrasta nowe naczynie. W taki sposób masa wielkości główki od szpilki może urosnąć do naprawdę potężnych rozmiarów. Największy udokumentowany guz nowotworowy nie był rakiem, tylko guzem łagodnym jajnika i ważył niemal 60 kg.

Model VEGF, źródło: https://www.wwpdb.org/pdb?id=pdb_00002vpf

Kolejnym etapem rozwoju nowotworu złośliwego jest intrawazacja (en. intravasation), czyli przeniknięcie transformowanych komórek do krwiobiegu gospodarza. W odłączeniu pojedynczych komórek od guza pośredniczy urokinaza uPA (enzym proteolityczny z grupy proteaz serynowych hydrolizujący wiązania peptydowe w macierzy pozakomórkowej i błonie podstawnej). To zdarzenie skutkuje już bezpośrednim przedostaniem się komórek nowotworu do krwi. Następnie krążą po organizmie i wnikają do organów, co nazywamy ekstrawazacją (en. extravasation). Po przerwaniu błony podstawnej komórki transformowane mogą wnikać też do innych układów krążenia, takich jak naczynia limfatyczne, przewody żółciowe albo bezpośrednio przez otrzewną lub opłucną.

Model urokinazy uPA, źródło: Emw (https://commons.wikimedia.org/wiki/User:Emw)

Przejdźmy więc do najważniejszego aspektu nowotworu złośliwego - dlaczego zabija?

Według doktora Richarda White’a z Memorial Sloan Kettering Cancer Center dzieje się tak przede wszystkim dlatego, że nowotwór czerpie energię ze zdrowych komórek tkanki tłuszczowej, z których energię pobiera większość organów, nie licząc mózgu. Ostatecznie guzy zużywają więcej ATP niż organizm, więc ten drugi nie ma jak przeprowadzać wysokoenergetycznych reakcji i powoli umiera. W przypadku guzów ważnych delikatnych organów, takich jak płuca, uszkodzona zostaje ich struktura, przez co nie mogą poprawnie spełniać swoich funkcji. Przy kanałach, jak przewód pokarmowy, duży guz po prostu zatyka światło i pokarm zalega w środku. Ostatecznie kiedy mowa o mózgu, guz uciska resztę tego organu, wywołując tym samym nieadekwatne do sytuacji impulsy. Może to w sposób pośredni prowadzić do śmierci w wyniku nieszczęśliwego wypadku lub bezpośrednio do obumarcia poszczególnych części mózgowia.

Mimo takich zdolności adaptacyjnych raka w wielu przypadkach jesteśmy w stanie go skutecznie leczyć.

Przełomem w terapii nowotworów było odkrycie przez Sindeya Farbera, że niektóre związki chemiczne mogą selektywnie blokować rozwój transformowanych komórek dzieci cierpiących na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Na początku, zanim jeszcze wysokiej jakości badania mikroskopowe były rutyną, myślał, że białaczka może mieć podobną przyczynę jak anemia spowodowana przez niedobór erytrocytów, więc podał osobom cierpiącym na nią kwas foliowy. Gdy okazało się, że tylko przyspieszyło to ich śmierć, następnym razem podał aminopterynę (antymetabolit kwasu foliowego), uzyskując przynajmniej czasową remisję choroby u większości pacjentów.

Wzór aminopteryny, autor: Fvasconcellos (https://commons.wikimedia.org/wiki/User:Fvasconcellos)

Po tym przełomowym odkryciu wiele innych laboratoriów zaczęło szukać nowych leków na raka. Wcześniej głównym sposobem walki z nowotworami były operacje chirurgiczne i radioterapia. Bardzo popularne do połowy XX wieku były tzw. operacje radykalne, spopularyzowane przez Williama Halsteda, które polegały na tym, że chirurg usuwał razem z guzem cały narząd, a często również okoliczne węzły chłonne, mięśnie i kości. Później okazało się, że nowotwór dający przerzuty nie daje się wyleczyć w ten sposób, bo już krąży po całym organizmie, a jeśli guz jest miejscowy, to wystarczy wyciąć sam guz bez niepotrzebnego okaleczania pacjenta. Kolejne terapie powstawały szybko, np. terapia wirusami onkolitycznymi, przeciwciałami monoklonalnymi, laserem czy przy pomocy nanochipów. Były jednak bardzo drogie, co ma związek z wysokim stopniem specyficzności dla danego chorego i kosztem produkcji.

Doktor Richard White uważa, że może, zamiast skupiać się na sposobach na wybicie miliardów komórek obecnych w całym organizmie, powinniśmy zacząć badać interakcje między nowotworem a tkanką tłuszczową, z której w ogólnym rozrachunku pobiera najwięcej substancji odżywczych i w jakiś sposób nauczyć tkankę, żeby mu ich nie oddawała. Przewiduje się, że śmiertelność wśród cierpiących na raka w ciągu najbliższych lat stanie się wyższa od śmiertelności chorych na choroby układu krążenia, co będzie związane z lepszą opieką lekarską i coraz popularniejszym zdrowym trybem życia.


Źródła:

"Cancer". World Health Organization. 12 September 2018. Retrieved 19 December 2018.

Borrego-Soto, Gissela et al. “Ionizing radiation-induced DNA injury and damage detection in patients with breast cancer.” Genetics and molecular biology vol. 38,4 (2015): 420-32. doi:10.1590/S1415-475738420150019.

J. H. Choi; A. Besaratinia; D. H. Lee; C. S. Lee; G. P. Pfeifer (2006). "The role of DNA polymerase ι in UV mutational spectra". Mutat. Res. 599 (1–2): 58–65. doi:10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003. PMID 16472831.

Vink Arie A.; Roza Len (2001). "Biological consequences of cyclobutane pyrimidine dimers". Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 65 (2–3): 101–104. doi:10.1016/S1011-1344(01)00245-7. PMID 11809365.

Cadet, J., & Wagner, J. R. (2013). DNA base damage by reactive oxygen species, oxidizing agents, and UV radiation. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 5(2), a012559. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a012559.

Waris G, Ahsan H (May 2006). "Reactive oxygen species: role in the development of cancer and various chronic conditions". Journal of Carcinogenesis. 5: 14. doi:10.1186/1477-3163-5-14. PMC 1479806. PMID 16689993.

Ames BN (September 1983). "Dietary carcinogens and anticarcinogens. Oxygen radicals and degenerative diseases". Science. 221 (4617): 1256–64. Bibcode:1983Sci...221.1256A. doi:10.1126/science.6351251. PMID 6351251.

"Health Risk Assessment Guidance for Metals – Mutagenicity" (PDF). EBRC. 2007. Archived from the original (PDF) on 12 Apr 2012.

Kazazian HH, Wong C, Youssoufian H, Scott AF, Phillips DG, Antonarakis SE (March 1988). "Haemophilia A resulting from de novo insertion of L1 sequences represents a novel mechanism for mutation in man". Nature. 332 (6160): 164–6. Bibcode:1988Natur.332..164K. doi:10.1038/332164a0. PMID 2831458.

Stehelin D, Fujita DJ, Padgett T, Varmus HE, Bishop JM (1977). "Detection and enumeration of transformation-defective strains of avian sarcoma virus with molecular hybridization". Virology. 76 (2): 675–84. doi:10.1016/0042-6822(77)90250-1. PMID 190771.

Rudd CE, Trevillyan JM, Dasgupta JD, Wong LL, Schlossman SF (July 1988). "The CD4 receptor is complexed in detergent lysates to a protein-tyrosine kinase (pp58) from human T lymphocytes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (14): 5190–4. doi:10.1073/pnas.85.14.5190. PMC 281714. PMID 2455897.

Piotr Węgleński “Genetyka Molekularna” Wydawnictwo Naukowe PWN, strony 385-411, ISBN 83-01-11830-X.

Tsuji S, Kawai N, Tsujii M, Kawano S, Hori M (July 2003). "Review article: Inflammation-related promotion of gastrointestinal carcinogenesis – a perigenetic pathway". Aliment. Pharmacol. Ther. 18 (Suppl 1): 82–89. doi:10.1046/j.1365-2036.18.s1.22.x. PMID 12925144.

Muhammad JS, Eladl MA, Khoder G (February 2019). "Helicobacter pylori-induced DNA methylation as an epigenetic modulator of gastric cancer: Recent outcomes and future direction". Pathogens. 8 (1): 23. doi:10.3390/pathogens8010023. PMC 6471032. PMID 30781778.

Anand P, Kunnumakkara AB, Sundaram C, Harikumar KB, Tharakan ST, Lai OS, Sung B, Aggarwal BB (September 2008). "Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle changes". Pharmaceutical Research. 25 (9): 2097–116. doi:10.1007/s11095-008-9661-9. PMC 2515569. PMID 18626751.

Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ (September 2009). "Heterogeneity in cancer: cancer stem cells versus clonal evolution". Cell. 138 (5): 822–9. doi:10.1016/j.cell.2009.08.017. PMID 19737509.

Bonnet D, Dick JE (July 1997). "Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell". Nature Medicine. 3 (7): 730–7. doi:10.1038/nm0797-730. PMID 9212098.

Beck B, Blanpain C (2013), "Unravelling cancer stem cell potential", Nat Rev Cancer, 13 (10): 727–38, doi:10.1038/nrc3597, PMID 24060864.

Iizumi, Megumi; Wen Liu; Sudha K Pai; Eiji Furuta; Kounosuke Watabe (December 2008). "Drug Development Against Metastasis-related Genes and Their Pathways: a Rationale for Cancer Therapy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1786 (2): 87–104. doi:10.1016/j.bbcan.2008.07.002. PMC 2645343. PMID 18692117.

Tsuji, Takanori; Soichiro Ibaragi; Guo-Fu Hu (15 September 2009). "Epithelial-Mesenchymal Transition and Cell Cooperativity in Metastasis". Cancer Research. 69 (18): 7135–7139. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1618. PMC 2760965. PMID 19738043.

“Quick exit: cancer-cell extravasation” Journal of Cell Science, June 16, 2010. 123: e1305, ISSN 0021-9533.

"Metastasis", Merriam–Webster online, accessed 20 Aug 2017.

Nguyen DX, Massagué J (2007). "Genetic determinants of cancer metastasis". Nature Reviews. Genetics. 8 (5): 341–52. doi:10.1038/nrg2101. PMID 17440531.

Friedl, Peter; Wolf, Katarina (May 2003). "Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms". Nature Reviews Cancer. 3 (5): 362–374. doi:10.1038/nrc1075. ISSN 1474-175X. PMID 12724734.

Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J (January 1991). "Tumor angiogenesis and metastasis--correlation in invasive breast carcinoma". The New England Journal of Medicine. 324 (1): 1–8. doi:10.1056/NEJM199101033240101. PMID 1701519.

Gonzalez-Perez RR, Rueda BR (2013). Tumor angiogenesis regulators (first ed.). Boca Raton: Taylor & Francis. p. 347. ISBN 978-1-4665-8097-8. Retrieved 2 October 2014.

Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (September 2006). "Angiogenesis in cancer". Vascular Health and Risk Management. 2 (3): 213–9. doi:10.2147/vhrm.2006.2.3.213. PMC 1993983. PMID 17326328.

https://consano.org/projects/why-does-cancer-kill-you/

Miller, D.R. (2006). "A tribute to Sidney Farber – the father of modern chemotherapy". British Journal of Haematology. 134 (1): 20–26. doi:10.1111/j.1365-2141.2006.06119.x. PMID 16803563.

Joseph, Simone. "Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia". American Society of Hematology. Retrieved September 6, 2019.

"Radical surgery". Farlex medical dictionary. Retrieved 2019-12-12.

Sakorafas GH. The origins of radical mastectomy. AORN J. 2008;88(4):605‐608. doi:10.1016/j.aorn.2008.06.001.

Tidy C. "Radiotherapy". Patient UK. Archived from the original on 9 July 2017. Last Checked: 23 December 2015

Waldmann TA (March 2003). "Immunotherapy: past, present and future". Nature Medicine. 9 (3): 269–77. doi:10.1038/nm0303-269. PMID 12612576.

Suryawanshi YR, Zhang T, Essani K (March 2017). "Oncolytic viruses: emerging options for the treatment of breast cancer". Medical Oncology. 34 (3): 43. doi:10.1007/s12032-017-0899-0. PMID 28185165.

"Lasers in Cancer Treatment". National Institutes of Health, National Cancer Institute. 13 September 2011. Retrieved 15 December 2017. This article incorporates text from this source, which is in the public domain.

Beck B, Blanpain C (2013), "Unravelling cancer stem cell potential", Nat Rev Cancer, 13 (10): 727–38, doi:10.1038/nrc3597, PMID 24060864

Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ (September 2009). "Heterogeneity in cancer: cancer stem cells versus clonal evolution". Cell. 138 (5): 822–9. doi:10.1016/j.cell.2009.08.017. PMID 19737509.

https://www.advancedsciencenews.com/treating-cancer-with-nanorobots/

Siddhartha Mukherjee “The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer” Scribner, 16 November 2010, ISBN 978-1-4391-0795-9.

Grafika tytułowa pochodzi z bazy Adobe Stock




Share Tweet Send
0 Komentarze
Loading...